روش جدید علیه واکنش های آلرژیک بدون عوارض جانبی
روش جدید علیه واکنش های آلرژیک بدون عوارض جانبی -در یک مطالعه روی موش، یک رویکرد جدید با موفقیت از آنافیلاکسی بدون ایجاد عوارض جانبی جلوگیری کرد.
محققان دانشگاه نورث وسترن اولین درمان هدفمند را برای جلوگیری از واکنش های آلرژیک ایجاد کرده اند که می تواند از علائم خفیف مانند خارش کهیر و آبریزش چشم تا شرایط شدید از جمله مشکلات تنفسی و پیامدهای بالقوه کشنده متفاوت باشد.
برای توسعه درمان جدید، محققان نانوذرات را با آنتی بادی هایی تزئین کردند که قادر به خاموش کردن سلول های ایمنی خاص (به نام ماست سل ها) مسئول پاسخ های آلرژیک هستند.
این نانوذره همچنین حامل یک آلرژن است که با حساسیت خاص بیمار مطابقت دارد. برای مثال، اگر فردی به بادام زمینی حساسیت داشته باشد، نانوذره حامل پروتئین بادام زمینی است.
در این رویکرد دو مرحله‌ای، آلرژن با ماست سل‌های دقیق مسئول آلرژی خاص درگیر می‌شود و سپس آنتی‌بادی‌ها فقط آن سلول‌ها را خاموش می‌کنند.
این رویکرد بسیار هدفمند درمان را قادر می سازد تا به طور انتخابی از آلرژی های خاص بدون سرکوب کل سیستم ایمنی جلوگیری کند.
در یک مطالعه روی موش، این درمان 100٪ موفقیت در جلوگیری از پاسخ های آلرژیک بدون ایجاد عوارض جانبی قابل توجه نشان داد.
این تحقیق در مجله Nature Nanotechnology منتشر شده است . این اولین نانوتراپی برای مهار ماست سل ها است، بنابراین از واکنش آلرژیک به یک آلرژن خاص جلوگیری می کند.
ایوان اسکات از Northwestern، که رهبری این مطالعه را برعهده داشت، گفت: «در حال حاضر، هیچ روشی برای هدف قرار دادن سلول‌های مستقر به طور خاص وجود ندارد.
تمام چیزی که ما داریم داروهایی مانند آنتی هیستامین ها برای درمان علائم است و این داروها از آلرژی جلوگیری نمی کنند.
آنها پس از فعال شدن ماست سل ها با اثرات هیستامین ها مقابله می کنند.
اگر راهی برای غیرفعال کردن ماست سل‌هایی داشتیم که به آلرژن‌های خاص پاسخ می‌دهند، می‌توانستیم پاسخ‌های ایمنی خطرناک را در موقعیت‌های شدید مانند آنافیلاکسی و همچنین پاسخ‌های کمتر جدی مانند آلرژی‌های فصلی متوقف کنیم.
دکتر بروس بوشنر، متخصص آلرژی و یکی از نویسندگان مطالعه، گفت: “بزرگترین نیاز برآورده نشده آنافیلاکسی است که می تواند زندگی را تهدید کند.”
اشکال خاصی از ایمونوتراپی خوراکی ممکن است در برخی موارد مفید باشد، اما ما در حال حاضر هیچ گزینه درمانی تایید شده توسط FDA نداریم که به طور مداوم از چنین واکنش هایی به غیر از اجتناب از غذا یا عامل آزاردهنده جلوگیری کند.
در غیر این صورت، درمان هایی مانند اپی نفرین برای درمان واکنش های شدید و نه پیشگیری از آنها تجویز می شود.
آیا اگر یک درمان ایمن و مؤثر برای آلرژی غذایی وجود داشت که به طور مداوم امکان وارد کردن مجدد غذایی را به رژیم غذایی که قبلاً مجبور بودید به شدت از آن اجتناب کنید، وجود داشته باشد، عالی نیست؟
اسکات استاد مهندسی زیست پزشکی کی دیویس در دانشکده مهندسی مک کورمیک Northwestern و عضو موسسه سیمپسون کوئری برای نانوتکنولوژی زیستی و موسسه بین المللی نانوتکنولوژی است.
بوشنر استاد بازنشسته پزشکی (آلرژی و ایمونولوژی) در دانشکده پزشکی فاینبرگ دانشگاه نورث وسترن است.
اولین نویسنده مقاله، فانفان دو، یکی از همکاران فوق دکترا در آزمایشگاه اسکات است که از نزدیک با نویسندگان اول، کلایتون ریشه، دکترای دکترا، کار می کرد.
کاندیدایی که توسط بوشنر و اسکات و یانگ لی، دکترا راهنمایی می شوند. نامزد در آزمایشگاه اسکات
هدف فریبنده
ماست سل‌ها که تقریباً در تمام بافت‌های بدن انسان قرار دارند، به عنوان مسئول اصلی پاسخ‌های آلرژیک شناخته می‌شوند.
اما آنها چندین نقش مهم دیگر از جمله تنظیم جریان خون و مبارزه با انگل ها را نیز ایفا می کنند.
بنابراین، حذف کامل ماست سل ها برای جلوگیری از واکنش های آلرژیک می تواند به سایر پاسخ های مفید و سالم آسیب برساند.
بوشنر گفت: “اگرچه برخی از داروها در حال توسعه هستند، اما در حال حاضر هیچ دارویی تایید شده توسط FDA وجود ندارد که ماست سل ها را مهار یا از بین ببرد.”
این کار دشوار بوده است، زیرا داروهایی که می توانند بر فعال شدن یا بقای ماست سل ها تأثیر بگذارند، سلول های دیگری به جز ماست سل ها را نیز هدف قرار می دهند و بنابراین به دلیل تأثیر روی سلول های دیگر، عوارض جانبی ناخواسته ای دارند.»
در کار قبلی، بوشنر Siglec-6 را شناسایی کرد، یک گیرنده مهاری منحصربه‌فرد که به‌طور انتخابی و زیاد روی ماست سل‌ها یافت می‌شود.
اگر محققان بتوانند آن گیرنده را با یک آنتی بادی هدف قرار دهند، می توانند به طور انتخابی ماست سل ها را برای جلوگیری از آلرژی مهار کنند. اما معرفی این آنتی بادی به خودی خود کوتاهی کرد.
اسکات گفت: «به دست آوردن غلظت کافی از آنتی بادی برای تأثیرگذاری دشوار بود. ما به این فکر کردیم که آیا می‌توانیم این غلظت را با استفاده از یک نانوذره افزایش دهیم.
اگر بتوانیم چگالی بالایی از آنتی‌بادی‌ها را روی یک نانوذره قرار دهیم، می‌توانیم آن را برای استفاده عملی کنیم.»
روش جدید علیه واکنش های آلرژیک بدون عوارض جانبی
چسباندن آنتی بادی ها روی ذره
برای بسته بندی آنتی بادی ها روی یک نانوذره، اسکات و تیمش باید بر چالش دیگری غلبه می کردند.
برای اینکه پروتئین ها (مانند آنتی بادی ها) به یک نانوذره بچسبند، معمولاً باید یک پیوند شیمیایی تشکیل دهند که پروتئین را باز کند (یا دناتوره کند) و بر فعالیت بیولوژیکی آن تأثیر بگذارد.
برای دور زدن این چالش، اسکات به نانوذره‌ای روی آورد که قبلاً در آزمایشگاهش ساخته شده بود.
بر خلاف نانوذرات استاندارد بیشتر که دارای سطوح پایدار هستند، نانوذرات تازه توسعه‌یافته اسکات شامل زنجیره‌های پلیمری پویا می‌شود که می‌توانند به طور مستقل جهت خود را پس از قرار گرفتن در معرض حلال‌ها و پروتئین‌های مختلف تغییر دهند.
هنگامی که در محلول های مایع قرار می گیرند، زنجیره ها برای دستیابی به برهمکنش های الکترواستاتیک مطلوب با مولکول های آب جهت می گیرند.
اما هنگامی که یک پروتئین با سطح نانوذره تماس می‌گیرد، زنجیره‌های پلیمری ریز ویژه در سطح مشترک جهت‌های خود را تغییر می‌دهند تا بدون اتصال کووالانسی به پروتئین، به طور پایدار روی پروتئین بچسبند.
تیم اسکات همچنین دریافتند که جیب های دفع کننده آب روی سطوح پروتئینی کلیدی برای تعامل پایدار هستند.
هنگام اتصال به سطوح، پروتئین ها معمولاً دناتوره می شوند و زیست فعالی خود را از دست می دهند.
یکی از جنبه‌های منحصر به فرد نانوذرات اسکات این است که می‌توانند به طور پایدار آنزیم‌ها و آنتی‌بادی‌ها را به هم متصل کنند و در عین حال ساختار سه بعدی و عملکردهای بیولوژیکی خود را حفظ کنند.
این بدان معناست که آنتی‌بادی‌های ضد Siglec-6 تمایل قوی خود را برای گیرنده‌های ماست سل حفظ می‌کنند – حتی زمانی که به سطوح نانوذرات متصل شوند.
اسکات گفت: “این یک سطح منحصر به فرد پویا است.” به جای یک سطح ثابت استاندارد، می تواند شیمی سطح خود را تغییر دهد.
این ترکیبات از زنجیره‌های پلیمری کوچکی ساخته شده است که می‌توانند جهت خود را تغییر دهند تا در صورت لزوم تعاملات مطلوب با آب و پروتئین‌ها را به حداکثر برسانند.
زمانی که تیم اسکات نانوذرات را با آنتی بادی‌ها مخلوط کرد، نزدیک به 100 درصد از آنتی‌بادی‌ها با موفقیت به نانوذرات متصل شدند، بدون اینکه توانایی خود را برای اتصال به اهداف خاص خود از دست بدهند.
این منجر به یک درمان مبتنی بر نانوذرات شد که از سطوحی با مقادیر فشرده و بسیار قابل کنترل از آنتی‌بادی‌های متمایز متعدد برای هدف قرار دادن ماست سل‌ها استفاده می‌کرد.
خاموش شدن انتخابی
برای اینکه فردی آلرژیک شود، ماست سل‌های او آنتی‌بادی‌ها، به‌ویژه آنتی‌بادی‌های ایمونوگلوبولین E (IgE) را برای آن آلرژن خاص می‌گیرند و نمایش می‌دهند.
این امر ماست سل ها را قادر می سازد تا پس از مواجهه مجدد، همان آلرژن را تشخیص دهند – و به آن واکنش نشان دهند.
اسکات گفت: “اگر شما به بادام زمینی حساسیت دارید و در گذشته به بادام زمینی واکنش نشان داده اید، سلول های ایمنی شما آنتی بادی های IgE علیه پروتئین های بادام زمینی ساخته اند و ماست سل ها آنها را جمع آوری می کنند.” «حالا، آنها منتظرند تا یک بادام زمینی دیگر بخوری.
وقتی این کار را انجام می دهید، آنها می توانند در عرض چند دقیقه پاسخ دهند و اگر پاسخ به اندازه کافی قوی باشد، می تواند منجر به آنافیلاکسی شود.
برای هدف قرار دادن انتخابی ماست سل ها برای پاسخ به یک آلرژن خاص، محققان درمان خود را طوری طراحی کردند که فقط ماست سل ها حامل آنتی بادی IgE برای آن آلرژن درگیر شوند.
این نانوذره از یک پروتئین آلرژن برای درگیر شدن با آنتی‌بادی‌های IgE روی ماست‌سل‌ها استفاده می‌کند و سپس از یک آنتی‌بادی برای درگیر شدن با گیرنده Siglec-6 استفاده می‌کند تا توانایی واکنش ماست سل را متوقف کند.
و از آنجایی که فقط ماست سل ها گیرنده های Siglec-6 را نشان می دهند، نانوذره نمی تواند به انواع سلول های دیگر متصل شود – استراتژی که به طور موثر عوارض جانبی را محدود می کند.
اسکات گفت: “شما می توانید از هر آلرژنی که می خواهید استفاده کنید و به طور انتخابی پاسخ به آن آلرژن را خاموش می کنید.” آلرژن به طور معمول ماست سل را فعال می کند.
اما همزمان با اتصال آلرژن، آنتی بادی روی نانوذره، گیرنده مهارکننده Siglec-6 را نیز درگیر می کند.
با توجه به این دو سیگنال متناقض، ماست سل تصمیم می گیرد که نباید فعال شود و باید آن آلرژن را به حال خود رها کند. به طور انتخابی پاسخ به یک آلرژن خاص را متوقف می کند.
زیبایی این روش این است که نیازی به کشتن یا از بین بردن همه ماست سل ها ندارد. و از نقطه نظر ایمنی، اگر نانوذره به طور تصادفی به نوع سلول اشتباهی بچسبد، آن سلول واکنشی نشان نخواهد داد.
روش جدید علیه واکنش های آلرژیک بدون عوارض جانبی
پیشگیری از آنافیلاکسی در موش
محققان پس از نشان دادن موفقیت در کشت های سلولی با استفاده از ماست سل های مشتق شده از بافت انسانی، درمان خود را به یک مدل موش انسانی منتقل کردند.
از آنجایی که ماست سل ها در موش ها گیرنده Siglec-6 را ندارند، تیم بوشنر یک مدل موش با ماست سل های انسانی در بافت هایشان توسعه دادند.
محققان موش ها را در معرض یک آلرژن قرار دادند و همزمان نانوتراپی را نیز ارائه کردند.
هیچ موشی شوک آنافیلاکتیک را تجربه نکرد و همه زنده ماندند.
اسکات گفت: “ساده ترین راه برای نظارت بر واکنش آلرژیک، ردیابی تغییرات دمای بدن است.” ما شاهد هیچ تغییری در دما نبودیم. هیچ پاسخی نبود. همچنین، موش‌ها سالم ماندند و هیچ نشانه‌ای از واکنش آلرژیک نشان ندادند.»
بوشنر گفت: ماست سل های موش مانند انسان سیگلک-6 را روی سطح خود ندارند، اما ما در حال حاضر با آزمایش این نانوذرات در موش های ویژه ای که ماست سل های انسانی در بافت هایشان داشتند، به مطالعات واقعی انسانی نزدیک شده ایم.
ما توانستیم نشان دهیم که این موش های انسانی شده از آنافیلاکسی محافظت شده اند.
در مرحله بعد، محققان قصد دارند تا نانوتراپی خود را برای درمان سایر بیماری‌های مرتبط با ماست سل، از جمله ماستوسیتوز، شکل نادر سرطان ماست سل، بررسی کنند.
آنها همچنین در حال بررسی رویکردهایی برای بارگذاری داروها در داخل نانوذرات هستند تا به طور انتخابی ماست سل ها را در ماستوسیتوز بدون آسیب رساندن به سایر انواع سلول از بین ببرند.
مرجع: «جذب کنترل‌شده پروتئین‌های فعال زیستی متعدد، نانوتراپی سلول‌های دکل هدفمند را قادر می‌سازد» توسط Fanfan Du، Clayton H. Rische، Yang Li، Michael P. Vincent، Rebecca A. Krier-Burris، Yuan Qian، Simseok A. Yuk، Sultan Almunif، بروس اس. بوشنر، باوفو کیائو و ایوان آ. اسکات، 16 ژانویه 2024، نانوتکنولوژی طبیعت .
DOI: 10.1038/s41565-023-01584-z
